WP1. MECANISMOS MOLECULARES EN LA DISFUNCIÓN DE LOS ÓRGANOS RELEVANTES EN EL CONTROL DE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA.

LI 1: Identificación de mediadores y mecanismos moleculares en el interactoma intra y extrahepático en la resistencia a la insulina (RI) asociada a obesidad.

  • Coordinador: HEPIR
  • Participantes: GESTOBES, METABOALL y DIABEHEART-DIABEMAC

Objetivos:

  1. Estudiar el efecto de los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) derivados del metabolismo bacteriano intestinal sobre la producción y composición de las VEs por las células epiteliales del colon en condiciones fisiológicas y proinflamatorias (estudios in vitro).

  2. Estudiar el efecto de las VEs de origen intestinal sobre la función y supervivencia de las células β pancreáticas (estudios in vitro).

  3. Efectos in vivo de las VEs de origen intestinal sobre la función y supervivencia de las células β pancreáticas: aproximaciones en dos modelos murinos de RI inducida por la dieta o por la deleción del receptor de insulina en el hígado.

LI 2: Identificación de nuevas moléculas en la disfunción cardiaca en situaciones de resistencia a insulina y mecanismos moleculares asociados.

  • Coordinador: DIABEHEART-DIABEMAC
  • Participantes: GESTOBES, METABOALL y HEPIR

Objetivos:

  1. Estudiar el impacto funcional de RXR en el corazón adulto: evaluación fenotípica del modelo de ratón deficiente en RXR cardio específico.

  2. Caracterizar el mecanismo molecular mediante el cual RXR controla la homeostasis metabólica del corazón adulto.

  3. Investigar el impacto de RXR en la disfunción mitocondrial como mecanismo subyacente a la cardiomiopatía diabética

LI 3: Identificación de nuevas moléculas en la disfunción renal en situaciones de RI: mecanismos moleculares asociados.

  • Coordinador: LIPOBETA
  • Participantes: GESTOBES, METABOALL y HEPIR

Objetivos:

  1. Investigar el papel de TGFβ3 en el desarrollo de fibrosis asociada al desequilibrio entre la lipogénesis de novo y la oxidación de ácidos grasos que conducen a la apoptosis celular.

  2. Investigar el papel de TGFβ3 en el desarrollo de fibrosis asociada a procesos de inflamación.

  3. Investigar el papel de TGFβ3 en el desarrollo de fibrosis asociada al estrés del RE y estrés oxidativo.

LI 4: Complicaciones cardiovasculares asociadas a la resistencia a la insulina: papel de los receptores nucleares en la miocardiopatía diabética.

  • Coordinador: GESTOBES
  • Participantes: LIPOBETA, METABOALL y HEPIR

Objetivos:

  1. Estudiar la implicación de la PTN en la inflamación del tejido adiposo asociada a la RI en obesidad.

  2. Caracterización molecular de la vía de señalización mediada por PTN y su posible contra regulación por la midkina en la inflamación del tejido adiposo asociada a la RI en este órgano endocrino.

WP2: IDENTIFICACION DE MECANISMOS EN LA DISFUNCIÓN DE EJES RELEVANTES QUE AFECTAN A LA SENSIBILDAD A LA INSULINA.

LI 1: Estudio de los mecanismos de comunicación del eje entero-insular en estados de resistencia a la insulina.

  • Coordinador: ENTEROBETA
  • Participantes: LIPOBETA, METABOALL y DIABEHEART

Objetivos:

  1. Estudiar la implicación de la PTN en la inflamación del tejido adiposo asociada a la RI en obesidad.

  2. Caracterización molecular de la vía de señalización mediada por PTN y su posible contra regulación por la midkina en la inflamación del tejido adiposo asociada a la RI en este órgano endocrino.

LI 2: Eje neuro-insular-adiposo: implicación de la pleiotrofina en la conexión de la metainflamación periférica asociada a la obesidad con la neuroinflamación.

  • Coordinador: GESTOBES
  • Participantes: ENTEROBETA, METABOALL y HEPIR

Objetivos:

  1. Estudiar el papel de la PTN en la señalización de insulina y el metabolismo del sistema nervioso central en ratones obesos.

  2. Analizar el secretoma circulante en un modelo de obesidad inducida por dieta en ratones.

  3. Estudiar los efectos de la PTN en el secretoma de los adipocitos, células beta pancreáticas y neuronas.

LI 3. Estudio de los mecanismos de comunicación del eje adiposo-renal: efecto del secretoma del tejido adiposo en la enfermedad crónica renal asociada a la obesidad y RI.

  • Coordinador: LIPOBETA
  • Participantes: ENTEROBETA, METABOALL y DIABEHEART-DIABEMAC

Objetivos:

  1. Evaluar la estructura y función secretora del tejido adiposo en ratones hembras y machos TGFβ3+/en condiciones de dieta normal y rica en grasa.

  2. Estudiar el perfil génico/proteico de los receptores de adipoquinas y estrógenos en el riñón de los ratones TGFβ3+/.

  3. Estudiar la interacción de las adipoquinas, miRNAs contenidos en VEs y las hormonas sexuales esteroideas en la vía de señalización del TGFβ3 y su papel en la fibrosis renal asociada a obesidad.

WP3. APROXIMACIÓN TRASLACIONAL EN SITUACIONES METABÓLICAS QUE CURSAN CON RESISTENCIA A LA INSULINA

LI 1: Identificación de nuevos biomarcadores en la enfermedad renal crónica asociada a obesidad.

  • Coordinador: LIPOBETA
  • Participantes: ENTEROBETA, METABOALL y HEPIR

Objetivos:

  1. Identificar miRNAs de las VEs, metabolitos, lípidos y proteínas en muestras de suero y orina como biomarcadores del desarrollo de nefropatía durante el progreso de la RI asociada a obesidad.

  2. Caracterización de los nuevos biomarcadores identificados y estudiar su implicación en el desarrollo de nefropatía asociada a la obesidad y el efecto de posibles tratamientos (cirugía bariátrica y un fármaco anti-obesidad).

  3. Validación en una línea de podocitos humanos del papel funcional de las redes de lipidómica, metabólica y proteómica, así como los miRNAs identificados en pacientes obesos con enfermedad renal crónica.

LI 2: Impacto de las VEs plasmáticas de individuos con EHGNA en el eje hígado-páncreas.

  • Coordinador: HEPIR
  • Participantes: ENTEROBETA y METABOALL

Objetivos:

  1. Aislar y caracterizar las VEs circulantes de una cohorte de individuos con diferentes etapas de EHGNA (desde hígado graso hasta fibrosis).

  2. Investigar si el cargo lipotóxico/inflamatorio de las VEs circulantes de individuos con EHGNA tiene per se un impacto deletéreo en un hígado sano.

  3. Dilucidar el efecto de las VEs de individuos con EHGNA en el páncreas.

LI 3: Búsqueda de biomarcadores tempranos de diabetes gestacional.

  • Coordinador: GESTOBES
  • Participantes: DIABETEHEART-DIABEMAC y METABOALL

Objetivos:

  1. Validación de los polimorfismos rs10830963 y rs1387153 del gen MTNR1B en una cohorte de mujeres embarazadas para completar el estudio semiológico de estos potenciales biomarcadores de diabetes gestacional temprana.

  2. Identificación de otros biomarcadores de diabetes gestacional (miRNAs de las VEs, y metabolitos, en muestras de suero).