La resistencia a la insulina es un evento temprano en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). La estrecha relación entre el metabolismo y el sistema inmune (inmunometabolismo) juega un papel esencial en el desarrollo de resistencia a la insulina y DMT2, ambas asociadas a estados de obesidad. Los cambios en la microbiota intestinal que ocurren en individuos obesos son el primer desencadenante de la inflamación crónica de bajo grado que altera las funciones de los tejidos responsables del control de la homeostasis glucídica del organismo. Entre ellos, el hígado es un órgano diana de los mediadores pro-inflamatorios procedentes del intestino (endotoxinas) y tejido adiposo (citoquinas, adipoquinas, ácidos grasos libres y especies lipídicas reactivas) que además es capaz de reclutar monocitos circulantes que, junto con los macrófagos residentes (células de Kupffer), contribuyen a exacerbar la respuesta inflamatoria intrahepática. Estas condiciones determinan la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), actualmente referida como MAFLD (del inglés metabolic-associated fatty liver disease). Se trata de una enfermedad crónica de alta incidencia dentro de la población obesa e insulino-resistente que comienza con una acumulación de grasa en el hígado (esteatosis) y progresa hacia estadios de esteatohepatitis (NASH), fibrosis, cirrosis y por último a carcinoma hepatocelular (HCC). Nuestro laboratorio investiga la interrelación entre las distintas células hepáticas en la progresión de la NAFLD. Para ello, disponemos de modelos celulares hepáticos (hepatocitos, células de Kupffer, células progenitoras ovales y células estelares hepáticas) y extrahepáticos (células endoteliales y vasculares del músculo liso), así como modelos preclínicos que recapitulan los diferentes estadios de la NAFLD y estamos especialmente interesados en las fases de NASH y de fibrosis. A nivel traslacional, investigamos el papel de la hipoxia en la progresión de la NAFLD, centrándonos por un lado en el estudio de los factores de transcripción HIF1 y HIF2 en las células hepáticas y, por otro, en evaluar el impacto de la hipoxia intermitente sobre las comorbilidades cardiometabólicas asociadas al síndrome metabólico.

Otros aspectos de interés en el grupo en relación con la NAFLD son: el estudio del interactoma entre las vesículas extracelulares, particularmente los exosomas, liberadas por los hepatocitos en respuesta al ambiente lipotóxico, y el resto de células hepáticas no parenquimales, así como otros tipos celulares extrahepáticos incluyendo las células del sistema vascular, involucradas en el desarrollo y progresión de la NAFLD y el daño vascular asociado. Además, estamos identificando nuevos abordajes terapéuticos para combatir/frenar esta enfermedad incluyendo péptidos multiagonistas análogos de incretinas e inhibidores de la interleuquina 1 beta. Asimismo, estamos explorando el papel de diferentes factores de crecimiento como nuevos biomarcadores directos para el diagnóstico no invasivo de las diferentes fases de la NAFLD.

Nuestro grupo ha coordinado la acción MSCA-ITN TREATMENT (GA 721236) dedicada al estudio de las alteraciones metabólicas derivadas del tratamiento crónico con fármacos antipsicóticos de segunda generación. Concretamente estudiamos el efecto de estos tratamientos en la secreción de insulina por las células beta pancreáticas y en las acciones periféricas de la insulina.

Por otra parte, estamos interesados en comprender el impacto de la inflamación en el tejido adiposo marrón en relación con las respuestas a la insulina y agonistas beta-adrenérgicos en el contexto de la obesidad y resistencia a la insulina. Nos planteamos como uno de nuestros objetivos potenciar la activación y/o la presencia de las células adiposas marrones o beiges para mejorar la funcionalidad de dichos depósitos grasos en un contexto proinflamatorio crónico.

Proyectos de investigación en los últimos 5 años:

• [2022-2025]. AGENCIA ESTATAL DE INNOVACIÓN. Obesity and comorbidities: advances in the research on tissue/cell interactomes in its development and therapeutic interventions (OBE-INT). Ref. PID2021-122766OB-I00. PI: Ángela María Martínez Valverde.


• [2021-2023]. EUROPEAN FOUNDATION FOR THE STUDY OF DIABETES (EFSD). Extracelular vesicles: new insights into their role in liver-pancreas interactome in T2D. PI: Ángela Martínez Valverde.


• [2021-2023]. AGENCIA ESPAÑOLA DE INNOVACION. Identification of metabolic biomarkers for chronic diseases and treatments Ref. EIN2020-112263 PI: Ángela Martínez Valverde.


• [2018-2022]. COMUNIDAD DE MADRID. Molecular Mechanisms and inter-tissular communication in insulin resistance. Ref. B2017/BMD-3684 MOIR2-CM. Coord. Gema Medina Gómez, PI: Ángela M. Valverde.


• [2017-2020]. MARIE SKODOWSKA-CURIE ACTIONS: TREATMENT (Training European Network: Metabolic Dysfunctions associated with Pharmacological Treatment of Schizophrenia). Ref. 721236. Coord: María Monsalve y Ángela Martínez Valverde


• [2019-2021]. FUNDACIÓN RAMÓN ARECES. New messengers in the intreactome between hepatic and extra-hepatic cells in non-alcoholic fatty liver disease with diagnostic value. IP: Ángela Martínez Valverde


• [2019-2021]. MINISTERIO DE CIENCIA, INNOVACIÓN Y UNIVERSIDADES. Avanzando en el conocimiento de los mediadores celulares y moleculares en la progresion y tratamiento de la enfermedad de higado graso no alcoholico asociada a obesidad. Ref. RTI2018-094052-B-I00M. PI: Angela Martínez Valverde.

Contratos con empresas:

• Effect of GLP-1/glucagon analogs in hepatic regeneration. Ref. contrato con CSIC: 20124527. Empresa: MEDIMMUNE (Astra Zeneca) (2012-2018). Investigador principal: Ángela Martínez Valverde


• Experimental designs for studies on the role of G49 in diet-induced obesity in mice and human cells: impact on inflammation and mitochondria. Ref. contrato con CSIC: 20182844. Empresa: MEDIMMUNE (Astra Zeneca) (2018-2019). Investigador principal: Ángela Martínez Valverde.


• Experimental designs on multiagonist peptides in obesity and metabolic disease. Ref. contrato con CSIC: 20216173 Company: Pep2Tango Therapeutics (Maryland, USA). PI: Ángela Martínez Valverde (2021-2014)

•	Dra. Angela M. Martínez Valverde (IP.)	ORCID: 0000-0003-1192-9045
•	Patricia Pilar Rada LLano	ORCID: 0000-0002-6731-2098
•	Laura Villamayor Coronado	ORCID: 0000-0002-2264-5059
•	Elena Carceller López
•	Mª Pilar Valdecantos Jiménez de Andrade	ORCID: 0000-0002-3239-4898
•	Silvia Calero Pérez
•	Vitor Manuel Da Silva Ferreira	ORCID: 0000-0002-0107-9510
•	Ana Belén Hitos Prados	ORCID: 0000-0002-0403-6647

• IIBM – CSIC. Grupo de Fisiopatología y mecanismos moleculares de la obesidad y co-morbilidades asociadas
• Ciberdem - Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas - CB07/08/0033
• ITN-TREATMEN

Publicaciones Científicas

2024

• Gallardo-Villanueva P, Fernández-Marcelo T, Villamayor L, et al. Synergistic Effect of a Flavonoid-Rich Cocoa–Carob Blend and Metformin in Preserving Pancreatic Beta Cells in Zucker Diabetic Fatty Rats. Nutrients. 2024 ;16(2):273. doi:10.3390/nu16020273

 

2023 

• Peyman M, Barroso E, Turcu AL, et al. Soluble epoxide hydrolae-targeting PROTAC activates AMPK and inhibits endoplasmic reticulum stress. Biomedicine & Pharmacotherapy.2023;168: 115667. doi:10.1016/j.biopha.2023.115667

• Marañón P, Isaza SC, Fernández-García CE, et al. Circulating bone morphogenetic protein 8A is a novel biomarker to predict advanced liver fibrosis. Biomark Res.2023 ;11(1):46. doi:10.1186/s40364-023-00489-2

• Zhang M, Barroso E, Ruart M, et al. Elafibranor upregulates the EMT-inducer S100A4 via PPARβ/δ. Biomedicine & Pharmacotherapy.2023;167: 115623. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115623

• Laiglesia LM, Escoté X, Sáinz N, et al. Maresin 1 activates brown adipose tissue and promotes browning of white adipose tissue in mice. Molecular Metabolism.2023;74: 101749. doi:10.1016/j.molmet.2023.101749

• Marsal-Beltran A, Rodríguez-Castellano A, Astiarraga B, et al. Protective effects of the succinate/SUCNR1 axis on damaged hepatocytes in NAFLD. Metabolism.2023;145: 155630. doi:10.1016/j.metabol.2023.155630

• Garcia-Martinez I, Alen R, Pereira L, et al. Saturated Fatty Acid-Enriched Small Extracellular Vesicles Mediate a Crosstalk Inducing Liver Inflammation and Hepatocyte Insulin Resistance. JHEP Reports, vol. 5, no. 8,2023, p. 100756, doi:10.1016/j.jhepr.2023.100756.

• Ferreira V, Folgueira C, García-Altares M, et al. Hypothalamic JNK1-hepatic fatty acid synthase axis mediates a metabolic rewiring that prevents hepatic steatosis in male mice treated with olanzapine via intraperitoneal: Additional effects of PTP1B inhibition. Redox Biology.2023;63: 102741. doi:10.1016/j.redox.2023.102741

• Carrasco AG, Izquierdo-Lahuerta A, Valverde ÁM, et al. The protective role of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in lipotoxic podocytes. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2023;1868(7):159329. doi:10.1016/j.bbalip.2023.159329

• Vranic, Milica, Fozia, A, Hetty S, et al. Effects of the Second-Generation Antipsychotic Drugs Aripiprazole and Olanzapine on Human Adipocyte Differentiation. Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 561, 2023, p. 111828, doi:10.1016/j.mce.2022.111828.

• Aguilar-Recarte D, Barroso E, Zhang M, et al. A positive feedback loop between AMPK and GDF15 promotes metformin antidiabetic effects. Pharmacological Research.2023;187:106578. doi:10.1016/j.phrs.2022.106578

• Infante-Menéndez J, López-Pastor AR, González-Illanes T, et al. Increased let-7d-5p in non-alcoholic fatty liver promotes insulin resistance and is a potential blood biomarker for diagnosis. Liver Int.2023;43(8):1714-1728. doi: 10.1111/liv.15581
  

2022 

• Grajales D, Vázquez P, Ruíz-Rosario M, et al. The second-generation antipsychotic drug aripiprazole modulates the serotonergic system in pancreatic islets and induces beta cell dysfunction in female mice. Diabetologia.2022;65(3):490-505. doi:10.1007/S00125-021-05630-0

• Rada P, Lamballe F, Carceller-López E, et al. Enhanced Wild-Type MET Receptor Levels in Mouse Hepatocytes Attenuates Insulin-Mediated Signaling. Cells.2022;11(5):793.doi: 10.3390/cells11050793

• Grajales D, Vázquez P, Alén R, et al. Attenuation of Olanzapine-Induced Endoplasmic Reticulum Stress Improves Insulin Secretion in Pancreatic Beta Cells. Metabolites.2022;12(5):443. doi:10.3390/metabo12050443

• Frutos MF de, Pardo-Marqués V, Torrecilla-Parra M, et al. MiR-7 controls cholesterol biosynthesis through posttranscriptional regulation of DHCR24 expression. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms.202;1866(2):194938. doi:10.1016/j.bbagrm.2023.194938

• Barahona I, Rada P, Calero-Pérez S, et al. Ptpn1 deletion protects oval cells against lipoapoptosis by favoring lipid droplet formation and dynamics. Cell Death Differ.2022;29(12):2362-80. doi:10.1038/s41418-022-01023-x

• Navarro Del Hierro J, Cantero-Bahillo E, Fernández-Felipe MT, et al. Effects of a Mealworm (Tenebrio molitor) Extract on Metabolic Syndrome-Related Pathologies: In Vitro Insulin Sensitivity, Inflammatory Response, Hypolipidemic Activity and Oxidative Stress. Insects.2022;13(10):896.doi:10.3390/insects13100896

• Ferreira V, Folgueira C, Guillén M, et al. Modulation of hypothalamic AMPK phosphorylation by olanzapine controls energy balance and body weight. Metabolism. 2022;137:155335.doi:10.1016/j.fct.2018.11.019

• Lazcanoiturburu N, García‐Sáez J, González‐Corralejo C, et al. Lack of EGFR catalytic activity in hepatocytes improves liver regeneration following DDC‐induced cholestatic injury by promoting a pro‐restorative inflammatory response. The Journal of Pathology.2022 ;258(3):312-24. doi:10.1002/path.6002

• Marañón P, Fernández-García CE, Isaza SC, et al. Bone morphogenetic protein 2 is a new molecular target linked to non-alcoholic fatty liver disease with potential value as non-invasive screening tool. Biomark Res.2022;10(1):35.doi: 10.1186/s40364-022-00383-3

• Landete P, Fernández-García CE, Aldave-Orzaiz B, et al. Increased Oxygen Desaturation Time During Sleep Is a Risk Factor for NASH in Patients With Obstructive Sleep Apnea: A Prospective Cohort Study. Front Med (Lausanne).2022;9:808417.doi: 10.3389/fmed.2022.808417.
  

2021 

• Rubio C, Lizárraga E, Álvarez-Cilleros D, et al. Aging in Male Wistar Rats Associates With Changes in Intestinal Microbiota, Gut Structure, and Cholecystokinin-Mediated Gut–Brain Axis Function. The Journals of Gerontology: Series A 2021 ;76(11):1915-21. doi:10.1093/gerona/glaa313

• Cano-Cano F, Alcalde-Estévez E, Gómez-Jaramillo L, et al. Anti-Inflammatory (M2) Response Is Induced by a sp2-Iminosugar Glycolipid Sulfoxide in Diabetic Retinopathy. Front Immunol. 2021;12:632132. doi:10.3389/fimmu.2021.632132

• Brea R, Valdecantos P, Rada P, et al. Chronic treatment with acetaminophen protects against liver aging by targeting inflammation and oxidative stress. Aging.2021;13(6):7800-27. doi:10.18632/aging.202884

• Vinaixa M, Canelles S, González-Murillo Á, et al. Increased Hypothalamic Anti-Inflammatory Mediators in Non-Diabetic Insulin Receptor Substrate 2-Deficient Mice. Cells.2021;10(8):2085. doi:10.3390/cells10082085

• Pescador N, Francisco V, Vázquez P, et al. Metformin reduces macrophage HIF1α-dependent proinflammatory signaling to restore brown adipocyte function in vitro. Redox Biology.2021;48:102171. doi: 10.1016/j.redox.2021.102171

  

2020

• Carril E, Valdecantos MP, Lanzón B, et al. Metabolic impact of partial hepatectomy in the non-alcoholic steatohepatitis animal model of methionine-choline deficient diet. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.2020;178:112958. doi:10.1016/j.jpba.2019.112958

• Ferreira V, Grajales D, Valverde ÁM. Adipose tissue as a target for second-generation (atypical) antipsychotics: A molecular view. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids.2020;1865(2):158534. doi:10.1016/j.bbalip.2019.158534

• Rubio C, Puerto M, García-Rodríquez JJ, et al. Impact of global PTP1B deficiency on the gut barrier permeability during NASH in mice. Molecular Metabolism.2020;35:100954. doi:10.1016/j.molmet.2020.01.018

• Forno F, Maatuf Y, Boukeileh S, et al. Aripiprazole Cytotoxicity Coincides with Activation of the Unfolded Protein Response in Human Hepatic Cells. J Pharmacol Exp Ther.2020;374(3):452-61. doi:10.1124/jpet.119.264481

• Hernández C, Arroba AI, Bogdanov P, et al. Effect of Topical Administration of Somatostatin on Retinal Inflammation and Neurodegeneration in an Experimental Model of Diabetes. JCM.2020 ;9(8):2579. doi:10.3390/jcm9082579

• Garcia-Martinez I, Alen R, Rada P, et al. Insights Into Extracellular Vesicles as Biomarker of NAFLD Pathogenesis. Front Med.2020;7:395. doi:10.3389/fmed.2020.00395

• Escalona-Garrido C, Vázquez P, Mera P, et al. Moderate SIRT1 overexpression protects against brown adipose tissue inflammation. Molecular Metabolism.2020;42:101097. doi:10.1016/j.molmet.2020.101097

• De Toro-Martín J, Fernández-Marcelo T, González-Rodríguez Á, et al. Defective liver glycogen autophagy related to hyperinsulinemia in intrauterine growth-restricted newborn wistar rats. Sci Rep.2020 ;10(1):17651. doi:10.1038/s41598-020-74702-9

 

2019

• Rada P, Mosquera A, Muntané J, et al. Differential effects of metformin glycinate and hydrochloride in glucose production, AMPK phosphorylation and insulin sensitivity in hepatocytes from non-diabetic and diabetic mice. Food and Chemical Toxicology.2019; 123:470-80. doi:10.1016/j.fct.2018.11.019

• Rius-Pérez S, Tormos AM, Pérez S, et al. p38α deficiency restrains liver regeneration after partial hepatectomy triggering oxidative stress and liver injury. Sci Rep.2019;9(1):3775. doi:10.1038/s41598-019-39428-3

• Villar-Lorenzo A, Rada P, Rey E, et al. Insulin receptor substrate 2 (IRS2)-deficiency delays liver fibrosis associated to cholestatic injury. Disease Models & Mechanisms.2019;dmm.038810. doi: 10.1242/dmm.038810

• García-Ruiz I, Blanes Ruiz N, Rada P, et al. Protein tyrosine phosphatase 1b deficiency protects against hepatic fibrosis by modulating nadph oxidases. Redox Biology.2019;26:101263. doi:10.1016/j.redox.2019.101263

• Grajales D, Ferreira V, Valverde ÁM. Second-Generation Antipsychotics and Dysregulation of Glucose Metabolism: Beyond Weight Gain. Cells.2019;8(11):1336.doi:10.3390/cells8111336